腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境，主要由多種不同的細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞組成。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是浸潤在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境中zui多的免疫細(xì)胞。研究表明腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以通過多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移，但其是否能調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝并不清楚。
中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所yang巍維研究發(fā)表了題為“Macrophage-associated PGK1 phosphorylation promotes aerobic glycolysis and tumorigenesis”的文章，揭示了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞中磷酸甘油酸激酶PGK1的磷酸化調(diào)控腫瘤細(xì)胞的糖酵解，從而促進(jìn)了多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)展。
這一研究成果公布在Molecular Cell上。
yang巍維組的研究表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs分泌白介素6（interleukin 6, IL6）作用于膠質(zhì)瘤細(xì)胞，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中3-磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1, PDPK1）介導(dǎo)的PGK1（在糖酵解過程中,3-磷酸甘油酸是1,3-雙磷酸甘油酸在PGK1的催化中產(chǎn)生）第243位蘇氨酸（T243）的磷酸化。PGK1 T243磷酸化后改變了PGK1和底物的親和力從而促進(jìn)了PGK1糖酵解方向的活性，促進(jìn)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的有氧糖酵解、細(xì)胞增殖和腫瘤生長。通過使用IL6中和抗體、抑制腫瘤細(xì)胞中PDPK1活性或者PGK1 T243磷酸化可以抑制TAMs促進(jìn)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的有氧糖酵解、細(xì)胞增殖和腫瘤生長。
通過對大量膠質(zhì)瘤病人樣本進(jìn)行免疫組化分析，他們發(fā)現(xiàn)PGK1 T243磷酸化與PDPK1活性、TAMs的浸潤、IL6的表達(dá)密切相關(guān)；結(jié)合病人預(yù)后資料，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PGK1 T243磷酸化和膠質(zhì)瘤的等級成正相關(guān)，和膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后成負(fù)相關(guān)。
巨噬細(xì)胞通過分泌IL6誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞中PDPK1介導(dǎo)的PGK1磷酸化來調(diào)節(jié)PGK1催化反應(yīng)的方向，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的糖酵解，并zui終促進(jìn)了腫瘤的惡性進(jìn)展。
該工作揭示了微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞可通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝以促進(jìn)腫瘤生長的新機(jī)制；建立了蛋白翻譯后修飾對代謝酶催化方向調(diào)控的新模式；提示了PGK1 T243磷酸化可作為指示膠質(zhì)瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物，并為膠質(zhì)瘤的治療提供了新策略，即抑制PGK1的磷酸化來切斷TAMs和腫瘤細(xì)胞之間的連接。
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